Allium L.

​

                                                                                           

Allium L. cinsi, ülkemizde 220 takson içermektedir. Bu taksonların 86’sı Türkiye için endemiktir, yani dünya üzerinde sadece ülkemizde yetişen taksonlardır. Tür sayısının çok olması ve endemizm oranının yüksek olması  nedenleriyle Türkiye’nin Allium cinsi için gen merkezi olduğu düşünülmektedir. Ülkemizde yaygın bir şekilde kültürü yapılan soğan (Allium cepa), sarımsak (A. sativum) ve pırasa (A. porrum) gibi sebzeleri de içinde bulunduran bu cins, ismini Eski Roma’da sarımsağa verilen isim olan ‘Allium’ ya da ‘Alium’dan almıştır. Bu yerli ad 18. yüzyılda  Haller ve Linneus tarafından cinse verilen bilimsel bir isim olmuştur. Halk arasında sirim, sirmo, körmen, yabani soğan gibi isimlerle bilinmektedir.  

Ülkemizde de gerek doğal olarak yetişen gerekse kültürü yapılan Allium türlerinin yaprak ve soğanları halk arasında tıbbi amaçlar ve gıda olarak kullanılmaktadır. Tarihte Allium türlerinde özellikle soğan ve sarımsaktan çok sözedilmesine rağmen ilk kimyasal çalışmalar 1844 yılında Alman kimyacı Wertheim tarafından yapılmıştır. Allium türlerinin karakteristik kokusu içerdiği kükürtlü bileşiklerden kaynaklanır. Allium içerisindeki en önemli dönüştürücü enzim allinaz’dır. Bu enzimin etkisi ile bitkide doku zedelendiği zaman koku açığa çıkar, çünkü alliin maddesi allinaz etkisi ile allisin’e dönüşür. Kokuyu allisin maddesi verir. Allisin sabit bir madde değildir, bir süre bekletildiği zaman farklı kükürtlü bileşiklere dönüşmektedir.

Doç. Dr. Mine Koçyiğit Avcı

     Amarydaliaceae familyasında yer alan ve dünyada Allium cepa (soğan)’dan sonra en çok kültürü yapılan bitki olan sarımsak, çok eski çağlardan beri baharat olarak kullanılmasının yanı sıra tedavi edici etkileri nedeniyle de çok iyi bilinen bir bitkidir. Allium cinsi kuzey yarımkürede doğal olarak dağılmış yaklaşık 900 türü içermektedir. Bu cins için gen merkezi olarak Türkiye’nin de içinde bulunduğu Güneybatı Asya, Akdeniz bölgesi ve Orta Asya belirlenmiştir. Türkiye’de 214 Allium türü doğal olarak yetişmektedir. Sarımsağın ana vatanı Orta Asya’dır ve doğal atası olarak Allium longicuspis türü kabul edilir. 

KİMYASAL İÇERİK:

Organo-kükürt bileşikleri, flavonoidler, sapogeninler ve saponinler, selenyum bileşikleri ve fruktozaminler başlıca bileşiklerdir. Yüksek organo-sülfür bileşikleri özellikle alliin ve allisinin bitkinin etkisinden sorumlu temel bileşikler olduğu araştırmalarda gösterilmiştir. 

Flavonoid bileşikleri olarak apigenin, kersetin, nobiletin, tangeretin, rutin, allixin, mirsetin ve bergamottin, kalp koruyucu ve antioksidan aktiviteleri olan iyi antioksidanlardır. Ancak çiğ ve işlenmiş sarımsaktaki içerikleri çok düşüktür. Sonuç olarak, in vivo etkilerinin ihmal edilebilir olması beklenmektedir.

Sarımsaktaki sapogeninler ve saponinler (proto-erubosid B, erubosid B, proto-izo-erubosid B, izo-erubosid B, sativosid B1-5, R1, R2, β-klorogenin ve diğerleri) yakın zamanda tanımlanmış ve bunların hayvan deneylerinde kolesterol düşürücü etkileri ve in vitro antifungal, antitümör ve sitotoksik aktiviteleri gösterilmiştir.

 

ETKİ MEKANİZMALARI (Kardiyovasküler sistem üzerine)

Antihipertansif etki: Sarımsak içeriğindeki başlıca organosülfür bileşiklerin ve çeşitli metabolitlerin teorik olarak anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibisyonu yaparak ve nitrik oksit salınımını artırarak antihipertansif etki yaptığı görülmüştür.

Anthiperlipidemik Etki: Sarımsak içeriğindeki organosülfür bileşiklerin teorik olarak kolesterol biyosentezinde yer alan HMG-CoA redüktazı inhibe ederek antihiperlipidemik etki yaptığı görülmüştür. Klinik çalışmalarda ise hiperlipidemide etkililiği ile ilgili sonuçlar çelişkilidir.

Antitrombositik (antiplatelet) Etki: Sarımsak içeriğindeki sülfür bileşiklerin teorik olarak ADP indüklenmiş platelet agregasyonu inhibe ederek ve tromboksan A₂  oluşumunu azaltarak antiplatelet etki yaptığı görülmüştür.

KLİNİK ÇALIŞMALAR

Antihiperlipidemik Etki 

EMA raporlarında hiperlipidemi üzerine sarımsağın etkisini değerlendiren çalışmalara göre 1995’den önce yapılan klinik çalışmalarda sarımsak lipit konsantrasyonu üzerine etkili iken, 2002-2012 yılları arasındaki klinik çalışmalarda plazma lipit seviyeleri üzerine sarımsak orta etkili olarak yada etkisiz olarak değerlendirilmiştir.

Çalışmalarda kullanılan ürünlerin bileşimi ve içerisinde yer alan aktif sülfür bileşenlerinin miktarının çeşitli olması tutarsız sonuçlar çıkmasına neden olmaktadır. 

Katılımcılar, çalışma süresi, diyet kontrolü, yaşam şekli, lipit analizlerinin metotları çalışmaları etkileyen diğer faktörlerdir. Tüm bunlar doğrultusunda geçerli sonuçlara ulaşmak için sarımsak preparatlarının standart olmasına ihtiyaç duyulmaktadır. 

2007 yılında yapılan bir klinik çalışmada taze sarımsak, toz edilmiş sarımsak desteği ve yaşlanmış sarımsak ekstresi plasebo ile kıyaslandığında plazma lipit konsantrasyonu üzerine beklenmedik bir şekilde klinik açıdan etkili olarak değerlendirilmiştir.  Alliin miktarı bakılarak incelendiğinde alliin dozuna bağlı olarak klinik çalışmaların sonuçları önemli derecede çelişkili olarak görülmüştür. 

Klinik olarak sarımsağın lipit düşürücü etkisi reçetelenen ilaçlardan statinler, fibratlar ve niasinden daha az görülmektedir. Uzun dönem kullanımına yönelik olarak lipit ve kardiyovasküler mortalite ve morbidite üzerine olan etkisi bilinmemektedir. İnandırıcı sonuçlara ulaşmadan önce bir çok klinik çalışmada tutarsız klinik kanıtlar bulunmaktadır. Bundan dolayı veriler hiperkolesterolemi için bir gösterge vermek için yetersizdir. 

Antihipertansif Etki

    EMA raporlarına göre sarımsağın kan basıncı üzerine etkisini değerlendiren çalışmalara göre sarımsağın kan basıncı üzerine etkisi kesin değildir. Yapılan meta analiz ve klinik çalışmalar doğrultusunda sarımsak preparatlarının hipertansiyonu olan bireylerin kan basıncı üzerine azaltıcı etkisi olduğu kaydedilmiştir. Ancak, kan basıncı üzerine sarımsağın etkisinin değerlendirildiği klinik çalışmalarda yetersiz çalışma dizaynları, az sayıda olan hasta sayısı, çalışma süresinin kısa olması ve metodoloji eksikliği sorunları bulunmaktadır. Yapılan son meta analizde, 7 randomize kontrollü çalışma, çift körlü olarak oluşturulan 3 klinik çalışma bulunmaktadır ve hiçbiri 12 haftalık tedavi süresinden uzun değildir. Alliin içeriği tam olarak belirlenmemiştir. Bundan dolayı, hipertansiyon tedavisinde sarımsak preparatının uzun süreli etkisinin kalıcılığına dair klinik veriler olmadığı için yeterince çalışılmamıştır. Günlük praktikte hipertansiyon hastalarına tavsiye edilmemelidir ve bu endikasyona yönelik olarak iyi dizayn edilmiş bir kullanım sağlanamamıştır. 

YAN ETKİ

·       Ağız yoluyla alındığında nefes kokusunu kötüleştirebilir. Ağızda veya midede yanma hissi oluşturmaktadır. Midede gaz, kusma, mide bulantısı, vücutta koku, baş ağrısı, sersemlik, abdominal ağrı, şişkinlik, ince bağırsakta tıkanıklık ve diyare yapabilmektedir.

·       Sarımsak kullanan kişilerde alerjik reaksiyonlar (kontakt dermatit, konjonktivit, rinit, bronkospazm) görülebilmektedir.

·       Çeşitli vaka raporlarında kanamalara ve hematomlara neden olduğu bildirilmektedir.

İLAÇ ETKİLEŞİMİ

·       İzoniazid ile beraber kullanımında ilacın ETKİNLİĞİNİ AZALTABİLİR (Major).

·       Sakuinavir ile beraber kullanımında ilacın ETKİNLİĞİNİ AZALTABİLİR (Major).

·       HIV/AIDS tedavisinde kullanılan ajanlar ile beraber kullanımında ilaçların ETKİNLİĞİNİ AZALTABİLİR (Major).

·       Antikoagülan ve antiplatelet ajanlar ile beraber kullanımında bu ilaçların ETKİNLİĞİNİ ARTIRABİLİR (Moderate).

·       CYP2E1 substratları ile beraber kullanımda ilaçların YAN ETKİLERİNİ ARTTIRABİLİR (Moderate).

·       Siklosporin ile beraber kullanımında ilacın ETKİNLİĞİNİ AZALTABİLİR (Moderate). 

·       Doğum kontrol ilaçları ile beraber kullanımında ilaçların ETKİNLİĞİNİ AZALTABİLİR (Moderate).

·       ACE inhibitörleri ile beraber kullanımda bir vaka raporunda HİPOTANSİYON ve BAYILMA kaydedilmiştir. 

·       Hidroklorotiyazid ile beraber kullanım durumunda ilaç dozunun azaltılması gerekebilir.

·       Balık yağı ile beraber kullanım durumunda ANTİOKSİDAN ETKİNLİK ARTMAKTADIR. 

·       Sarımsak teorik olarak H. pylori bakterisi için yapılan 3’lü tedavi ile beraber kullanım durumunda ADDİTİF ETKİ göstermektedir. 

UYARILAR

·       Hipotansif bireylerde dikkatli kullanılmalıdır.

·       Kanama süresini arttırdığı ve kan basıncının düşmesine neden olabileceği  için cerrahi işlemlerden en az 2 HAFTA öncesinde kesilmesi gerekmektedir.

·       Kanama riskini artırabileceği için dental prosedürlerden önce kullanılmaması gerekmektedir.

·       Hamilelik ve emzirme döneminde gıda olarak tüketilen miktarlarının tüketilmesi güvenli olarak kaydedilmesine rağmen tedavi edici amacıyla (toz, ekstre halinde) kullanılan miktarlarının tüketilmesi güvenli olarak değerlendirilmemiştir.

·       Taze sarımsağın cilde uygulanması ciltte yanma durumuna neden olduğu için güvenli değildir ancak sarımsak içeren jel, pat, ağız yıkama sularının 3 ay süresince kullanımında ciddi yan etkiler görülmemiştir.                           

Referans:

……

…….

https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/draft-assessment-report-allium-sativum-l-bulbus_en.pdf

Shouk R, Abdou A, Shetty K, Sarkar D, Eid AH. Mechanisms underlying the antihypertensive effects of garlic bioactives. Nutrıtıon Research. 2014;34:106 – 115.

Hosseini A, Hosseinzadeh H. A review on the effects of Allium sativum (Garlic) in metabolic syndrome. J Endocrinol Invest. 2015;38:1147–1157. 

Herbs and Natural Supplements. Volume 2. 2015. 

​

Bugünlerde zerdeçal tüketiminin insan sağlığını destekleyerek bir çok hastalığa karşı faydalı etkiler gösterebileceğine dair görüşler bulunmaktadır. Sağlık üzerine etkilerini kanıtlamak için pek çok bilimsel çalışmanın yapılması ve son zamanlarda popülerliğinin artması ile bitkiye olan ilgi de artmıştır. Çok sayıda çalışma, çeşitli hastalıklara karşı kurkumin takviyesinin potansiyel yararlı etkilerini ortaya koysa da bu çalışmalar yeterli değildir ve etkinliğini ispatlamak için daha fazla kanıta ihtiyaç olduğu görülmektedir.

Bu açıdan, yazımızda zerdeçal bitkisi ve ana bileşeni kurkumin’in genel özelliklerini, insan sağlığı ve bazı hastalıklar üzerine potansiyel etkilerini ve bitkiyi kullanırken dikkat edilmesi gereken hususları başlıklar halinde özetledik.

Geçmişten Günümüze Zerdeçalın Tıbbi Kullanımı

Zerdeçal ülkemizde doğal olarak yetişmediğinden geleneksel kullanılışı yoktur. Ama Geleleneksel Uzakdoğu tedavilerinde ayrı bir yeri olduğu belirtilmekte ve yüzyıllardır kullanılmaktadır. Hint tedavi sistemi olan Ayurveda’da çeşitli solunum sistemi (astım, alerji, öksürük) ve karaciğer rahatsızlıkları, diyabetik yaralar, eklemlerde burkulma, şişlik, morluk gibi durumlarda ve romatizmal ağrılarda kullanıldığı, Geleneksel Çin Tıbbında ise özellikle karın bölgesindeki ağrılarda kullanıldığı kayıtlıdır.

Batı bitkisel tıbbındaki ilgi ise alman bilim adamlarının bitkinin tedavi edici etkilerini araştırmaya başladığı 1950’li yıllardan sonra başlamıştır. O zamandan beri, kapsamlı in-vivo, in-vitro ve klinik çalışmalar, kurkumin'in çok çeşitli hastalıklara karşı terapötik potansiyelini gösteren antienflamatuar, antikanser, hipoglisemik, antioksidan, yara iyileştirici, antiviral ve antimikrobiyal aktiviteler gösterdiğini ortaya koymuştur.

Avrupa'da Curcuma longa başlıca dispeptik şikayetler, cilt problemleri, karaciğer hastalıkları ve enfeksiyonları için uzun bir süredir destekleyici olarak kullanılmaktadır.

Botanik Özellikleri

Curcuma longa L. bitkisi Zingiberaceae familyasının bir üyesi olup ülkemizde Zerdeçal ismiyle tanınır. Güney Asya'da; Çin, Hindistan, Endonezya, Malezya ve Kamboçya'da doğal olarak yetişen, yaygın olarak birçok tropik bölgede kültürü yapılan, çok yıllık bir bitkidir.

Zerdeçal, 1 m uzunluğa kadar yükselebilir. Zambak benzeri geniş koyu yeşil renkli yaprakları tabanda gövdeyi sarar, 50-80 cm uzunluğunda, 7-25 cm eninde ovat-lanseolat şekildedir. Kenarları dalgalı, ortada ana damar ve ondan paralel olarak uzanan yan damarlar bulunmaktadır. Yaprak sapları kısa tüylüdür.

Spika çiçek durumu silindirik şekilli, 10-15 cm boyunda ve 5-7 cm çapındadır. Çiçeklerdeki 2 adet brakte hafif yeşilimsi beyaz renkte, 5-6 cm uzunluktadır. Birbirinden ayrı, soluk sarı renkli çiçekler 5 cm uzunlukta olup, kaliks tüpsü, üç loplu, tek tarafı parçalı, benzersiz dişli desenli, korolla beyaz, hunimsi şekilli, petallar üç lopludur.

Ana kök yumru şeklinde, rizomlar parmak kalınlığında boğumlu, dışı kahverengi içi sarı veya kırmızımsı renktedir. Ana rizom 3 cm çapında ve 4 cm uzunluğunda, neredeyse oval şekillidir. Yanal rizomlar ise hafif kıvrıktır. 

Hastalıklar Üzerine Etki Mekanizmaları

Antienflamatuar etki: Yapılan in-vivo ve in-vitro çalışmalarda, bitki rizomlarında bulunan kurkumin maddesinin,

●        Enflamasyonların çoğunda rol oynayan bir enzim olan 5-lipoksijenaz’ın ve COX-2'nin ekspresyonunu sınırlandırdığı ve tromboksan B₂'yi inhibe ettiği,

●        Transkripsiyon faktörü NF-kB'nin aktivasyonunu baskıladığı,

●        TNF, IL-1, IL-6, IL-8 ve kemokinler gibi enflamatuvar sitokinlerin ve enflamasyonla ilişkili pek çok hücre yüzeyi adezyon molekülünün ekspresyonunu sınırlandırdığı ve bu nedenlerle antienflamatuvar etkinlik gösterdiği kaydedilmiştir.

Sitotoksik, Antitümör ve Antikanser etkiler: Yapılan invivo ve invitro çalışmalarda bitki içeriğinde bulunan kurkuminin farklı etki mekanizmalarıyla kanser üzerine etki gösterdiği gözlenmiştir. Bu mekanizmalar şu şekilde özetlenebilir.

●        p53 gibi tümör baskılayıcı genlerin indükleyerek, kaspaz aktivasyonu yaparak ve  reaktif oksijen bileşiklerinin (ROS) ekspresyonunu azaltarak pek çok türde tümör hücre proliferasyonunu baskılanmıştır.

●        Tümör hücrelerinde çokca oluşan tioredoksin redüktaza bağlanarak bu enzimi NADPH oksidaza dönüştürmüştür ve İntraselüler glutatyonun ekspresyonunu arttırmıştır.

●        Göğüs, akciğer, böbrek ve prostat kanserleriyle yakından ilişkili, insan EGFR-2 (HER2)’nin ve tümör hücreleri için bir büyüme faktörü olan TNF'nin etkisini sınırlandırmıştır.

●        Matriks metaloproteinazın (MMPs) ve hücre yüzey adezyon moleküllerinin sınırlandırılması yoluyla tümör yayılımını baskılamıştır.

●        Apoptotik gen ürünlerini sınırlandırarak anjiogenezi baskıladığı, damar endotel gelişim faktörü (VEGF) ve fibroblast gelişim faktörünü sınırlandırdığı ve aynı zamanda COX2 ekspresyonunu olumsuz etkilediği ve TNF supresyonunu sınırlandırarak antitümör etki gösterdiğine dair kanıtlar vardır.

Diyabet üzerine etki: Kurkumin’in NF-kB'nin ve TNF'nin ekspresyonunu ve sinyalizasyonunu sınırlandırmak yoluyla insülin rezistansını azalttığı bunun sonucu olarak da insüline dirençli tip-II diyabet hastalarında ve in-vivo çalışmalarda antidiyabetik etki gösterdiği bildirilmiştir.

Kolestrol üzerine etki: Kurkuminlerin serum total kolesterol, serum trigliserit ve karaciğer kolesterol seviyelerini azalttığı bildirilmiştir. Aynı zamanda LDL'yi düşürüp HDL'yi yükseltiğine dair kanıtlar vardır.

Alzheimer üzerine etki: Kurkumin, amiloitle indüklenmiş enflamasyonu baskılayarak Alzheimer üzerine olumlu etkiler göstermiştir.

Karaciğer ve safra akışı üzerine etki: Kurkuminoitlerin safra akışının artışına neden olduğu ve daha düşük dozlarda safra asidi üretimini arttırdığı gözlenmiştir. Ek olarak kolesterol ve bilurubin sekresyonunu artırdığı ortaya konmuştur. Aynı zamanda in-vitro çalışmada hepatoprotektif etki göstermiştir.

Antioksidan ve hücre koruyucu etki: Yapılan in vivo ve in vitro çalışmalarda kurkuminlerin, süperoksit ve hidroksil radikallerini ve DPPH'yi güçlü süpürücü etkiye sahip olduğu kaydedilmiştir ve lipozomal lipid peroksidasyonunu ve peroksitle indüklenmiş DNA hasarını inhibe ettiği gösterilmiştir

Ülserden koruyucu etki: Yapılan bir in-vivo çalışmada gastrik sekresyonu, asit ve pepsin üretimini azaltarak antiülserojenik etki gösterdiği bildirilmiştir.

COVID-19 ve Zerdeçal

Son günlerde kurkumin’in ACE2 proteinine bağlandığı ve bu nedenle ACE2 artışı sağlayan ajanların COVID-19 enfeksiyonuna yakalanma riskini artıracağına dair görüşler vardır. Zerdeçalı bu açıdan araştırdığımızda bilimsel literatürde yer alan bazı çalışmalarda fareler üzerinde farklı dozlarda kurkumin uygulanmasının ACE inhibitörü etki göstererek ACE2’yi artırdığına dair kanıtlar vardır. Düşük dozda Zerdeçal kullanımında bu etkiler görülmeyebilir. Ama yine de dikkatli olmak gerekir (Fazal, 2014; Pang, 2015; Kim 2019; Akinyemi, 2015; Rachmawati, 2015).

Bunun yanında zerdeçalın antiviral ve antienflamatuvar etki gösterdiği çok sayıda çalışma da mevcuttur. Özellikle çoklu viral enfeksiyonlarda ortaya çıkan vücudun aşırı agresif tepkisini antienflamatuvar etkiyle modüle etmeye yardımcı olabilir. 2015 yılında yayınlanan bir makalede, viral enfeksiyonlarda değerli bir husus olan “Sitokin salınımı ve Sitokin Fırtınasının” kurkumin tarafından baskılanabileceği desteklenmiştir (Sordillo, 2016).

Sonuç olarak zerdeçalın COVID-19 üzerine etkisine dair faklı görüşler mevcutur. Bazı uzmanlar, zerdeçalın vücudun bağışıklığına müdahale edebileceği ve bazı istenmeyen etkilere neden olabileceği  konusunda uyarmaktadır. Bu uyarıları destekleyen güçlü bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, COVID-19 için zerdeçal kullanımını destekleyecek kesin bir kanıt da yoktur.

Kanser Hastalarında Zerdeçal/Kurkumin Kullanımı Riskli mi?

             Kanser hastalarında zerdeçal kullanımıyla ilgili çok farklı görüşler mevcuttur. Kemoterapinin doğal bileşiklerle kombinasyonunun, olumsuz sonuçları azaltacağı yönünde bulgular olduğu gibi Zerdeçalın karaciğerde metabolize olan ilaçlarla etkileşebileceği ve immünosupresan ilaçların etkisini azaltabileceği bu nedenle kemoterapi sırasında antikanser ilaçların etkinliğini düşüreceğine dair kanıtlar da vardır. Bu riskler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bunun yanında kurkumin ve kemoterapinin birlikte kullanımının antikanser aktivitesinin altında yatan biyolojik mekanizmalar karmaşıktır. Güvenliliği hakkında yeterince delil yoktur. Kanser hastalarında kurkuminin yarar-risk profilini ve ilaç etkileşimlerini açıklamak için daha çok kanıta ihtiyaç vardır.

Klinik Çalışmalar

Geçtiğimiz son yıllarda yapılan klinik çalışmalarda zerdeçal ve içeriğinde bulunan kurkuminin çok sayıda hastalığa karşı etkinliği değerlendirilmiştir. Obezite, metabolik sendrom, diyabet, depresyon, artrit, cilt hastalıkları, enflamatuar bağırsak hastalığı, kas lezyonları, adet öncesi sendrom belirtileri, jinekolojik hastalıklar ve iltihaplı hastalıklarda bazı umut verici etkiler gözlemlenmiştir (Mantzorou, 2018).

Kurkumin'in hastalıklar üzerine etkileri geniş çapta araştırılmış olsa da, hastalıkların karmaşık doğası nedeniyle altta yatan kesin mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır.

Özellikle, çeşitli klinik çalışmalar obezite, metabolik sendrom veya diyabet hastalarında kurkumin tüketiminin etkinliğini değerlendirmiştir. Bu çalışmaların sonuçlarına dayanarak, kurkumin tüketiminin obez bireylerin kilo yönetimi, kan lipitlerini düşürme ve glisemik kontrolü iyileştirme üzerinde olumlu bir etkisi olduğu bulunmuştur. Bu sonuçlar, kurkumin desteğinin plazma leptin düzeylerini düşürebileceğini gösteren bir meta analiz ile ve glikosile hemoglobin seviyeleri A1c ve açlık glikoz seviyelerini düşürdüğünü ortaya koyan sistematik bir derleme ile desteklenmiştir (Atkin, 2017; Demmers, 2017).

Çoğu klinik çalışmada, kurkumin'in depresyona karşı faydalı etkileri konusunda kesin bir kanıt bulunmadığı ve en az 24 ay boyunca takip edilmesi gereken daha büyük popülasyonlar üzerinde yürütülen daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç olduğunu savunulmaktadır. Bununla birlikte son zamanlarda yapılan bir meta-analizde, majör depresyonu olan orta yaşlı insanlarda kurkumin desteğinin 6 haftadan uzun süre uygulandığında depresif belirtiler üzerinde olumlu bir etkisi olabileceğini ortaya konmuştur (Al Karawi, 2016).

Yapılan iki sistematik derlemede, kurkumin'in osteoartrit üzerindeki etkinliği ile ilgili kesin sonuçlar için iyi tasarlanmış çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmiştir (Del Grossi, 2017; Onakpoya, 2017). Bazı klinik çalışmalar, artrit şikayeti olan kişilerde kurkumin tüketiminin yararlı etkileri ile ilgili umut verici sonuçlar sunmuştur. Kurkumin’in, aktif romatoid artriti olan hastalarda güvenli olduğu görünmektedir. Bununla birlikte, kurkumin'in etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için uzun süreli çalışmalar şiddetle tavsiye edilmektedir. 

Buna ek olarak son zamanlarda yapılan bir meta-analizde 8 randomize plasebo kontrollü çalışma değerlendirilerek artrit hastalarında ağrı, katılık gibi semptomları değerlendiren Visual analog skala (VAS) ve (WOMAC) indeks değerlerinin kurkumin içeren zerdeçal ekstresi verilen grupta plaseboya oranla daha düşük olduğu yani etkin olduğu belirtilmiştir. 

Yapılan sistematik bir derlemede, kurkumin’in etkileri, enflamatuar barsak hastalığından muzdarip kişilerde incelenmiştir. Bu çalışmalarda, kurkumin'in güvenli olduğu ve destek tedavi olarak kullanılabileceğine yönelik olumlu sonuçlar vermiştir. (Langhorst, 2015)

Son olarak yapılan sistematik bir derlemede, akne, alopesi, atopik dermatit, oral liken planus, kaşıntı, sedef hastalığı, radiyodermatit ve vitiligo gibi cilt hastalıklarına sahip bireylerde zerdeçal/kurkumin’in  hem topikal hem de oral kullanımına ilişkin kanıtları incelemek için toplam 18 çalışma incelenmiştir. Dokuz çalışma oral kullanımın, sekiz çalışma topikalin etkilerini değerlendirmiştir. On çalışmada, zerdeçal / kurkumin tedavi gruplarında kontrol gruplarına kıyasla cilt hastalığı şiddetinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğu kaydedilmiştir. Genel olarak, zerdeçal / kurkumin ürünlerinin hem oral hem de topikal olarak, cilt sağlığı için terapötik faydalar sağlayabileceğine dair umut verici kanıtlar vardır (Vaughn, 2016).

Zerdeçal ve Kurkumin Hangi Dozlarda Güvenli?

●        Klinik çalışmalarda kurkuminin güvenli ve etkili olduğu ve herhangi bir toksik etkisinin olmadığı belirlenmiştir. FDA kurkumini “Genel olarak güvenli” olarak kabul edilen bir bileşik olarak teyit etmiştir (FDA, 2018'den GRAS bildirimi). Bununla birlikte, Avrupa Birliği'nde ve uzak doğu ülkelerinde bitkinin uzun süreli yaygın kullanımları, Curcuma longa kullanımıyla ilişkili yüksek bir risk olduğunu düşündürmemektedir.

●        FAO / WHO Uzman Komitesi'nin ortak kararına göre Gıda Katkı Maddeleri (JECFA) ve Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) raporları, kurkumin için yeterli günlük alım (ADI) değerini 0-3 mg / kg olarak belirlemiştir. (JECFA, 2004; EFSA, 2014)

●        Monograflarda önerilen miktar, bitkiden elde edilen kuru drog için: 3-9 g/gün, toz drog için ise 1.5-3 g/gün’dür

●        Halen kurkumin, AB'de gıda türüne göre 20-500 mg / kg gıdadan izin verilen maksimum kullanım seviyelerine sahip yetkili bir gıda katkı maddesidir (EFSA 2010).

●        Kurkumin'in maksimum tolerans dozajını ve güvenliğini incelemek amacıyla sağlıklı kişilere 500-12.000 mg kurkumin uygulanmış. Sonuç olarak, 12 g / güne kadar kurkumin alımının bireyler üzerinde önemli bir yan etkisinin olmadığı gösterilmiştir. (Devassy ve ark., 2015).

●        Yüksek riskli 25 kanser hastası ile yapılan faz 1 çalışmasında, 3 ay boyunca günde 8 g kurkumin verilmiş ve toksik reaksiyon gözlenmemiştir. (Cheng ve ark., 2001).

Zerdeçalın Biyoyararlanımı Nasıl Artırılabilir?

●        Zerdeçal ve içeriğindeki kurkuminin ağızdan alındığında vücuttan emilimi düşük orandadır. Bu nedenle son zamanlarda biyoyararlanımı artırmak için nano-kurkuminler ve kombine kurkumin preparatları üretilmektedir.

●        Kurkuminin, karabiberde bulunan bir alkaloit olan piperinle birlikte kombine halde bulunduğu karışımlar tüketildiğinde biyoyararlanımlarının  20 kat daha fazla arttığına dair çalışmalar vardır.

●        Yine aynı nedenlerden dolayı zerdeçalın içeriğindeki etkili bileşenlerin suda çözünürlüğü çok düşük olduğundan, zerdeçal çayından fazla bir yarar beklememek gerekir. Alternatif olarak 5-10 gr kadar zerdeçal zeytinyağı ile karıştırılarak tüketilebilir.

Yan Etkiler

●        Genellikle oral ve topikal kullanımda, droğun ve etkin madde olan kurkuminin iyi tolere edildiği kayıtlıdır. Nadiren hassas kişilerde alerjik reaksiyonların olduğu birkaç vakada bildirilmiştir.

●        Gastrik tahriş, mide rahatsızlığı, mide bulantısı, ishal, alerjik cilt reaksiyonları, antitrombositik etkiler görülebilir

●        Topikal kullanımı takiben aşırı güneşe maruz kalınması önerilmemektedir. Doğal tüy dökücü olarak kullanımı göz önünde bulundurularak az miktarda saç kaybına neden olabileceği kaydedilmiştir

Kullanımı sırasında istenmeyen bir etki görülürse, semptomların 2 haftadan fazla değişmeden devamı halinde kullanımı kesilmeli ve hekim ve eczacıya danışılmalıdır.

Zerdeçalın Kullanılmaması Gereken Durumlar

●       Safra sekresyonunu artırabileceğinden dolayı, safra taşı olan bireylerde safra koliğini tetikleme potansiyeline sahiptir Bu nedenle, safra kanalı tıkanıklığı, safra taşı varlığı ve karaciğer rahatsızlığı olan hastalar zerdeçal veya kurkumin kullanımından kaçınmalıdır.

●       Nadiren bağırsaklarda hareket artışı ve midede rahatsızlık oluşabilir. Mide ülseri ve asit fazlalığı olan kişiler kullanmamalıdır.

●       Zencefil kanama riskini artırabilir, ameliyattan en az 2 hafta önce zerdeçal alımının sonlandırılması gerekmektedir.

●       Kurkumin, FSH ve LH hormon seviyelerinde bir artış yapabilir. Östrojen hormonu gibi davranabilir. Ek olarak östradiol inhibisyonu etkisi nedeniyle teorik olarak, meme kanseri, uterus kanseri, yumurtalık kanseri, endometriozis veya uterus miyomları gibi hormona duyarlı koşulları daha da kötüleştirebilir. Bu hastalar kullanımdan kaçınmalıdır.

●       Kurkumin ve metabolitleri süte geçebilir, emziren anneler kullanmamalıdır.

İlaç Etkileşimleri

●        Kurkumin sitokrom P450 (CYP) 1A1, 1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2D6 ve glutatyon S-transferaz, P-glikoprotein gibi çeşitli metabolik enzimler ve tümör başlangıcı ve ilerlemesi ile ilişkili çok sayıda moleküler hedef üzerinde etkiye sahip olduğundan, bazı kemoterapi ajanlarının etkinliğini değiştirmesi mümkündür. Kurkumin'in kemoterapi ajanları üzerindeki etkileri daha iyi anlaşılana kadar, kanser kemoterapisi sırasında kullanılması önerilmemektedir.  

●        Kurkuminin Siklofosfamid ve Gemsitabin ile etkileşime girdiği gösterilmiştir. Kamptotesin, Doksorubisin, Siklofosfamid ve Mekloretamin tarafından indüklenen apoptozu inhibe edebilir ve immunosüpresanların etkisini azaltabilir.

●        Potansiyel CYP 2C9 ve 3A4 inhibisyonundan dolayı paklitakselle etkileşimine dair vaka raporu vardır.

●        Yüksek dozlarda etkin maddeye bağlı olarak, antidepresanlar, kardiyovasküler ilaçlar, antibiyotikler, kemoterapötikler ve antihistaminikler ile etkileşim gösterebilir.

●        Norfloksasin’in plazma yarı ömrünü değiştirebilmektedir.

●        Antikoagülan ilaçlarla etkileşerek kanama riskini artırabilir.

●        Asetominofen, asprin ve ibuprofenle birlikte alındığında sitotoksik etkide artışa neden olabilir.

●        Kurkuminin bağırsaktaki p-glikoprotein düzeyini düşürmesi nedeniyle Celiprolol ve

●        Midazolam konsantrasyonunu artırdığı görülmüştür

●        Zerdeçal, antienflamatuar İlaçlar, antiplatelet ajanlar, antihiperlipidemikler ve warfarin ile etkileşime girebilir.

●        Bir çalışmada Kurkumin’in bağırsak P-gp ekspresyonunu ve fonksiyonunu inhibe ettiği, böylece in vitro verapamil konsantrasyonlarını arttırdığı gözlenmiştir. Bu ilaç grubunu kullanan kişilerin dikkat etmesi önerilir.

KAYNAKLAR

Costa ML, Rodrigues JA, Azevedo J, et al. Hepatotoxicity induced by paclitaxel interaction with turmeric in association with a microcystin from a contaminated dietary supplement. Toxicon. Aug 2018;150:207-211.

Choi HA, Kim MR, Park KA, Hong J. Interaction of over-the-counter drugs with curcumin: influence on stability and bioactivities in intestinal cells. J Agric Food Chem. 2012 Oct 24;60(42):10578-84.

Hou XL, Takahashi K, Tanaka K, et al. Curcuma drugs and curcumin regulate the expression and function of P-gp in Caco-2 cells in completely opposite ways. Int J Pharm. Jun 24 2008;358(1-2):224-229.

Liddle M, Hull C, Liu C, et al. Contact urticaria from curcumin. Dermatitis. Dec 2006;17(4):196-197.

Patil, P., Jayaprakasha, G. K., Chidambara Murthy, K. N. and Vıkram, A. (2009). Bioactive compounds: Historical perspectives, opportunities, and challenges. J. Agric. Food Chem. 57:8142–8160.

European Food Safety Authority. (2014). Refined exposure assessment for curcumin (E 100). EFSA J. 12(10):3876

JECFA. (2004). Curcumin. (Prepared by Ivan Stankovic). Chemical and Technical Assessment Compendıum Addendum 11/Fnp 52 Add.11/29; Monographs 1 Vol.1/417.

Devassy, J., Nwachukwu, I. and Jones, P. (2015). Curcumin and cancer: Barriers to obtaining a health claim. Nutr. Rev. 73(3):155–165.

Aggarwal, B. B. and Harikumar, K. B. (2009). Potential therapeutic effects of curcumin, the anti-inflammatory agent, against neurodegenerative, cardiovascular, pulmonary, metabolic, autoimmune, and neoplastic diseases. Int J Biochem Cell Biol. 41:40–59.

Kocaadam, B., & Şanlier, N. (2017). Curcumin, an active component of turmeric (Curcuma longa), and its effects on health. Critical reviews in food science and nutrition, 57(13), 2889-2895.

Vaughn, A. R., Branum, A., & Sivamani, R. K. (2016). Effects of turmeric (Curcuma longa) on skin health: a systematic review of the clinical evidence. Phytotherapy Research, 30(8), 1243-1264.

Tan, B. L., & Norhaizan, M. E. (2019). Curcumin combination chemotherapy: the implication and efficacy in cancer. Molecules, 24(14), 2527.

Erdem Yeşilada, İyileştiren bitkiler

EMA

Gupta, S.C.; Patchva, S.; Aggarwal, B.B. Therapeutic roles of curcumin: Lessons learned from clinical trials. AAPS J. 2013, 15, 195–218.

WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, Vol. 1, Geneva (1999).

PDR for Herbal Medicines, 2nd ed., Thomson Medical Economics, Montvale, NJ (2000).

Sordillo, P. P., Helson, L., Burgess, S. W., & Shaw, W. A. (2016). U.S. Patent Application No. 14/983,844.

Fazal, Y., Fatima, S. N., Shahid, S. M., & Mahboob, T. (2015). Effects of curcumin on angiotensin-converting enzyme gene expression, oxidative stress and anti-oxidant status in thioacetamide-induced hepatotoxicity. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 16(4), 1046-1051.

Pang, X. F., Zhang, L. H., Bai, F., Wang, N. P., Garner, R. E., McKallip, R. J., & Zhao, Z. Q. (2015). Attenuation of myocardial fibrosis with curcumin is mediated by modulating expression of angiotensin II AT1/AT2 receptors and ACE2 in rats. Drug design, development and therapy, 9, 6043.

Kim, H. L., Kim, W. K., & Ha, A. W. (2019). Effects of Phytochemicals on Blood Pressure and Neuroprotection Mediated Via Brain Renin-Angiotensin System. Nutrients, 11(11), 2761.

Akinyemi, A. J., Thome, G. R., Morsch, V. M., Stefanello, N., Goularte, J. F., Belló-Klein, A., ... & Schetinger, M. R. C. (2015). Effect of dietary supplementation of ginger and turmeric rhizomes on angiotensin-1 converting enzyme (ACE) and arginase activities in L-NAME induced hypertensive rats. journal of functional foods, 17, 792-801.

Rachmawati, H., Soraya, I. S., Kurniati, N. F., & Rahma, A. (2016). In vitro study on antihypertensive and antihypercholesterolemic effects of a curcumin nanoemulsion. Scientia pharmaceutica, 84(1), 131-140.

Kanai, M.; Yoshimura, K.; Asada, M.; Imaizumi, A.; Suzuki, C.; Matsumoto, S.; Nishimura, T.; Mori, Y.; Masui, T.; Kawaguchi, Y.; et al. A phase I/II study of gemcitabine-based chemotherapy plus curcumin for patients with gemcitabine-resistant pancreatic cancer. Cancer Chemother. Pharmacol. 2011, 68, 157–164. [CrossRef] [PubMed]

Bayet-Robert,M.;Kwiatowski,F.;Leheurteur,M.;Gachon,F.;Planchat,E.;Abrial,C.;Mouret-Reynier,M.A.;Durando, X.; Barthomeuf, C.; Chollet, P. Phase I dose escalation trial of docetaxel plus curcumin in patients with advanced and metastatic breast cancer. Cancer Biol. Ther. 2010, 9, 8–14. [CrossRef] [PubMed]

 Epelbaum,R.;Schaffer,M.;Vizel,B.;Badmaev,V.;Bar-Sela,G.Curcuminandgemcitabineinpatientswith advanced pancreatic cancer. Nutr. Cancer 2010, 62, 1137–1141.

de Oliveira, M. R., Jardim, F. R., Setzer, W. N., Nabavi, S. M., & Nabavi, S. F. (2016). Curcumin, mitochondrial biogenesis, and mitophagy: Exploring recent data and indicating future needs. Biotechnology Advances, 34(5), 813–826.

Langhorst, J., Wulfert, H., Lauche, R., Klose, P., Cramer, H., Dobos, G. J., & Korzenik, J. (2015). Systematic review of complementary and alterna- tive medicine treatments in inflammatory bowel diseases. Journal of Crohn's & Colitis, 9(1), 86–106.

Del Grossi Moura, M., Lopes, L. C., Biavatti, M. W., Kennedy, S. A., de Oliveira, E. S. M. C., Silva, M. T., & de Cássia Bergamaschi, C. (2017). Oral herbal medicines marketed in Brazil for the treatment of osteoar- thritis: A systematic review and meta‐analysis. Phytotherapy Research, 31(11), 1676–1685.

Onakpoya, I. J., Spencer, E. A., Perera, R., & Heneghan, C. J. (2017). Effectiveness of curcuminoids in the treatment of knee osteoarthritis: A systematic review and meta‐analysis of randomized clinical trials. International Journal of Rheumatic Diseases, 20(4), 420–433.

Mills ve Bone, 2005

Al‐Karawi, D., Al Mamoori, D. A., & Tayyar, Y. (2016). The role of curcumin administration in patients with major depressive disorder: Mini meta‐ analysis of clinical trials. Phytotherapy research: PTR, 30(2), 175–183.

Stanić, Z. (2017). Curcumin, a compound from natural sources, a true scien- tific challenge – A review. Plant Foods for Human Nutrition, 72(1), 1–12.

Mantzorou, Maria, et al. "Effects of curcumin consumption on human chronic diseases: a narrative review of the most recent clinical data." Phytotherapy research 32.6 (2018): 957-975.

Atkin, S. L., Katsiki, N., Derosa, G., Maffioli, P., & Sahebkar, A. (2017). Curcuminoids lower plasma leptin concentrations: A meta‐analysis. Phytotherapy Research, 31(12), 1836–1841.

Demmers, A., Korthout, H., van Etten‐Jamaludin, F. S., Kortekaas, F., & Maaskant, J. M. (2017).

Effects of medicinal food plants on impaired glucose tolerance: A systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Research and Clinical Practice, 131, 91–106.

Görseller: Unplash, Pixabay

​

Ginkgoaceae familyasına ait olan Ginkgo biloba, Japon eriği, Mabet ağacı, gümüş kayısı, Çin yelpazesi, fil kulağı gibi adlarla da tanınan, Çin, Japonya ve Kore’de doğal olarak yetişen bir Uzakdoğu bitkisidir, Günümüzde varlığını sürdüren hiçbir yakın türü veya benzeri bulunmayan, kendine özgü relikt endemik olarak da bilinen bir ağaçtır. Dünya üzerinde yaşamakta olan bitkilerin en yaşlısı olarak bilinir, bu yüzden “fosil ağaç” da denmektedir.

Ginkgo biloba ağacının ne kadar dayanıklı olduğu Hiroşima'da görülmüştür. Atom bombasının patladığı noktaya 1-2 kilometre mesafede yer alan dört Ginkgo ağacı, bu alanda patlamadan sağ çıkan ve halen yaşamını sürdüren tek canlı varlıklar olmuştur.

30-40 m uzunluğunda olan ağaç, yelpaze şeklinde yapraklara sahiptir. Yaprağın ortasında derince bir girinti bulunmaktadır. Ginkgo biloba bitkisi adını yaprağınının iki loblu şeklinden almıştır. Gymnospermae olduğu için, tohumları açıkta, yuvarlak, oldukça büyük (2,5 cm çapında bir fındık kadar) ve sarımsı yeşil renktedir. Uzak Doğu’da binlerce yıldır farklı amaçlarla kullanılan ve kutsal kabul edilen bu ağacın Türkiye de dahil olmak üzere birçok ülkede kültürü yapılmaktadır.

Ginkgo biloba yaprağının alkollü ekstresi kullanılmalıdır çünkü yapısındaki etkiden sorumlu esas bileşiklerden olan triterpenik yapılar sulu ekstreye yeterli oranda geçememektedir. Özetle yaprakların çay ve sulu ekstreleri kullanılmaz.

KİMYASAL İÇERİK

Flavonoidler (ginkgetin, bilobetin, kersetin, kamferol, izoramnetin), Terpenik laktonlar (diterpenler: gingkolit A,B,C,J(%0.06-0.23), Seskiterpenler (bilobalit, %0.26 ve üzeri): Bitkinin kardiyovasküler sistem üzerine etkilerinden esas sorumlu bileşiklerdir.

Diğer bileşikler [triterpenler, proantosiyanidinler, organik asitler (hidroksikinurenik asit, kinurenik asit, protokateşik ve vanilik asit), ozlar, ginkgolik asit, D-glukarik asit, lipit] bulunur.

Ginkgo ekstresi % 22-27 flavonoidler ve % 5-12 terpenik laktonlar üzerinden standardize edilir.

ETKİ MEKANİZMALARI

Antiplatelet etki: Ginkgo biloba’nın yapılan çalışmalarda kan viskozitesini azaltarak ve kan akımını artırarak vazoregülatör etki yaptığı belirtilmektedir. Özellikle ginkgolit B'nin platelet aktive edici faktör'ü (PAF) antagonize ederek antiagregan etki yaptığı ve serebrovasküler kan akımını artırdığı bildirilmiştir. Ginkgolid B'nin siklooksijenaz ile etkileşime girmediği, ancak PAF reseptörlerini ve fosfolipaz aktivasyonunu erken bir aşamada etkilediği görülmektedir.

Bu şekilde Ginkgo biloba, PAF'ın trombosit agregasyonunu uyarıcı, nötrofillerde degranülasyon ve oksijen radikal üretimini artırıcı etkilerini azaltmaktadır. Ginkgo biloba'nın süperoksit anyonlarını temizleyici etkisi ile "endotelium derived relaxing factor"ün (EDRF) yarı ömrünü uzattığı, bu yolla güçlü vazorelaksan ve antiagregan etki ortaya çıkabileceği de bildirilmiştir.

Antioksidan etki: Ginkgo biloba ekstresi ve bazı flavonoid bileşikleri (kersetin ve kaempferol gibi) in vitro çalışmalarda serbest radikal yakalayıcı etkisiyle ve lipit peroksidasyonunu azaltarak önemli antioksidan özellik göstermektedir. Deneysel modeller üzerinde yapılan çalışmalarda iskemik hasarı azaltma konusunda pozitif sonuçlar vermiştir.

Vazodilatör etki: Ginkgo biloba ekstresi ve bilobalitin vazodilatatif etkisinin vazorelaksasyonu indüklemesinden kaynaklandığı belirtilmektedir. Bu etkiler endotel ve vasküler kaslarda Ca+2 kanallarından hücre içine Ca+2 inhibisyonu, NO salınım aktivasyonu ile ve Ca+2'nin aktive ettiği K+ akımının PGI2 salınımının inhibisyonu ile ilgili olmaktadır. Bu şekilde arteryel ve venöz vazoaktif etkileri ile doku perfüzyonu ve serebral kan akımını artırır (Antivertigo etkisi kullanılır).

Kolinerjik etki: Yapılan in vivo çalışmalarda özellikle flavonoidler yaşlanmaya bağlı olarak gelişen muskarinik kolinerjik reseptör düzeylerindeki azalmayı inhibe ettiği, hipokampus kolin up-take’inin stimülasyonunu sağladığı gözlenmiştir.

Antiaterosklerotik etki: Yapılan in vivo çalışmalarda Ginkgo biloba’nın HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile LDL kolesterol düşürücü bir etkisi olabileceği gösterilmiştir. Kolesterol düşürücü etkisinin yanında antioksidan etkisi ile okside LDL oluşumunu azaltarak aterom oluşumunu azaltabileceği düşünülmektedir.

KLİNİK ÇALIŞMALAR

Kognitif rahatsızlıklar üzerine yapılan 4 klinik çalışmada, yaşları 60 üzerinde olan hastalarda 6 hafta boyunca günde 3 kez 40 mg dozda Ginkgo biloba ekstresinin herhangi bir faydası olmadığı; diğer çalışmada ise yaşları 55-88 arası olan hastalarda 6 hafta boyunca günde tek doz 120 mg Ginkgo biloba ekstresinin, tedaviyi takiben mental proseslerin hızında ve hafızada gelişme yarattığı tespit edilmiştir. Diğer iki çalışmada ise tek doz 600 mg ekstrenin uygulanmasından 1 saat sonra hafızada gelişme gözlenmiştir. 25-40 yaşları arasındaki hastalarda ise, bir kısmında çalışma hafızasında gelişme gözlenirken diğer kısmında etkili olmadığı tespit edilmiştir.

Yaşa bağlı kognitif rahatsızlıklar üzerinde yapılan 5 klinik çalışmada, özellikle dikkat ve kısa ve uzun süreli hafıza gelişmesinde önemli veriler elde edilmiştir. Çalışmalar 3 aydan bir yıla kadar süren bir zaman içerisinde, 120 veya 160 mg dozda verilen Ginkgo ekstresi üzerinde yapılmış ve tedaviye başladıktan bir ay sonra gelişmeler gözlenmiştir. 320 veya 600 mg dozda verilen ekstrenin ise bir saat sonra etkili olduğu tespit edilmiştir. 83 yaşında, demansı ve yaşa bağlı hafıza kaybı olan hastalara, 3 ay boyunca 160 veya 240 mg EGb 761 verilmiş, geri kalan 6 ay boyunca bir kısmı plasebo diğer bir kısmı ise Ginkgo ekstresine devam etmiştir. Ancak çok kuvvetli bir etki gözlenmemekle birlikte hastalarda uzun süreli ve yüksek doz Ginkgo biloba tedavisinin kısa süreli ve düşük doz tedaviye oranla bir farkı olmadığı tespit edilmiştir. 

Alzheimer tipi demans ve diğer demans sendromlarında kullanımı ile ilgili 8 klinik çalışma incelenmiş, etkili olduğu klinik çalışmalar ile gösterilmiştir. Etkinlik meta analizler ile de kanıtlanmıştır. Bu çalışmalarda oluşturulan hasta gruplarından birine 6 ay boyunca 240 mg/gün doz, diğer gruba ise bir yıl boyunca 120 mg/gün doz uygulaması yapılmıştır. Her iki grupta da 6 ay sonra belirlenen skalalarda belirgin bir gelişme gözlenmiştir. 2009 yılında Napryeyenko ve ark. tarafından Alzheimer tipi demans ve vasküler demans alt grupları üzerinde yapılan klinik çalışma ile her iki alt grupta da etkin bir tedavi olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle Miks form demansta da avantaj olacağı belirtilmiştir. 

Ginkgo preparatları üzerinde serebral yetersizlikte kullanımı ile ilgili 10 adet klinik çalışma değerlendirilmiş, yapılan klinik çalışmalar ve meta analizler sonucu 7 haftadan 6 aya kadar uygulanan 120 veya 160 mg standardize Ginkgo biloba ekstresinin serebral yetersizliğe bağlı tedavi etkinliği kanıtlanmıştır. 2 ay boyunca 240 mg dozda ekstrenin de hastalar üzerinde depresyon semptomlarını tedavi edici etkisi tespit edilmiştir

Tinnitus yani kulak çınlaması üzerinde yapılan 5 klinik çalışmada, iki ay boyunca uygulanan 120-160 mg dozda etkili bulunan ekstrenin çok düşük dozda (29 mg/gün) uygulanması ile herhangi bir etki gözlenmemiştir. 160 mg/gün dozda Ginkgo ekstresinin iki hafta uygulanması ile hipoksinin neden olduğu dikkat ve kesik göz hareketlerinde etkili olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca antioksidan özelliğinden dolayı bypass ameliyatlarından 5 gün önce verilen 320 mg/gün ekstrenin hastalarda iyileşme düzeylerinde gelişmeye neden olduğu belirlenmiştir. 

Ginkgo LI1370 ekstresi üzerinde yapılan 10 klinik çalışma incelenmiş, üç çalışmada yaşları 69 olan kişilerde 150 mg/gün dozda uygulama ile 6-12 hafta sonra yaşa bağlı kognitif bozukluklarda ve beyin anevrizmasında yararlı olduğu tespit edilmiştir. Normal kognitif rahatsızlıklarda, iki gün boyunca 50 ve 100 mg/gün x 3 veya 120 ve 240 mg/gün tek doz uygulaması yapılarak karşılaştırılan tedavi şekillerinde etkinin varlığı ancak doza bağlı herhangi bir değişim olmadığı tespit edilmiştir. İki çalışmada mikrosirkülasyona yararlı olduğu, ancak tinnitus da etkili olmadığı; 240 mg dozda uyku çalışmalarında ise kolinerjik aktivitesinin olmadığı tespit edilmiştir. 

Ginkgo GK501 ekstresi kullanılarak 120, 240 ve 360 mg/gün dozda 20 genç gönüllü üzerinde yapılan klinik çalışmada, 2 saat sonra dikkat gelişiminde doza bağlı etki artışı gözlenmiş, ancak hafıza hızında bir değişim gözlenmemiştir. Bu ekstrenin G115 ekstresi ile kombine kullanımında ise, orta yaşlı ve yaşlı hastalar üzerinde 320 mg ve daha yüksek dozlarda, kısa ve uzun süreli hafıza gelişim kalitesinde artış olduğu, ancak dikkat gelişimi gibi diğer kognitif bozukluklarda etkili olmadığı tespit edilmiştir.

Ginkgo ekstresi EGb 761'in günlük yaşam aktiviteleri üzerine faydası olduğu kanıtlanmıştır. Ek olarak “bilişsel işlev” ve “genel psikopatolojik belirtiler” üzerine olumlu etkiler göstermiştir. Ancak, Ginkgo'nun olumlu etkileri oldukça heterojen sonuçlara sahiptir. Bu nedenle potansiyel etki büyüklüğü hakkında bir genelleme yapılamamaktadır.

YAN ETKİLER

●   Oral Ginkgo biloba preparatlarının uzun süre kullanılması kanama zamanının uzamasına, subdural hematoma ve spontan kanamalara neden olabilmektedir.

●   Hassas kişilerde mide rahatsızlığı, baş ağrısı, baş dönmesi, kabızlık ve kuvvetli kalp çarpıntısına yol açabilir.

●   Ginkgo biloba’nın bazı kişilerde ciddi alerjik cilt reaksiyonlarına ve mukoza zarının tahriş olmasına neden olduğu görülmüştür.

●   Fazla miktarda tohum kısmının tüketilmesi sonucu sadece tohumlarında bulunan ginkgotoksinin neden olduğu tonik-klonik nöbetler ve bilinç kaybı bildirilmiştir

UYARILAR VE KONTRENDİKASYONLAR

●   Çocuklarda yeterli klinik çalışma bulunmadığından, 12 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

●   Yeterli klinik çalışma bulunmadığından gebelerde ve süt veren annelerde kullanımı önerilmemektedir.

●   Postoperatif kanama tehlikesine karşı bazı cerrahi girişimlerden en az 2 hafta önce kullanımına son verilmelidir.   

●   Taze tohumları tüketilmemelidir, çocuklarda nöbet ve ölüme neden olmuştur.

●   Kanama riski olan bireyler kullanmamalıdır.

●   Diyabet hastalarının Ginkgo biloba kullanımında kan değerleri takip edilmelidir.

●   Daha önce nöbet geçiren kişiler kullanmamalıdır.

●   Ginkgo biloba, G6PD enzim eksikliğine sahip kişilerde ciddi anemiye neden olabilir.

●   Hipertansiyon tedavisi gören hastalarda Ginkgo biloba’nın tedavide uygulanan ilaçların etkinliğini değiştirebileceğinden dikkatli olunmalıdır.

İLAÇ ETKİLEŞİMİ

• Antiplatelet ve antikoagülan ilaçlar: Ginkgo biloba ekstresi pıhtılaşma süresini uzattığı için antiplatelet veya antikoagülan ilaçlarla birlikte alındığında etkinin potansiyalizasyonu sonucu kontrol edilemeyen kanamalara neden olabilir. Gingolit B platelet aktive edici faktörü inhibe ettiği için warfarin, heparin, klopidogrel, tiklopidin gibi antiplatelet ve antikoagülan ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır (majör).

●   NSAİİ: Aspirin, ibuprofen veya naproksen gibi NSAİİ’lerle beraber alındığında gastrointestinal kanama riskine karşı bilhassa ülseratif hastalarda dikkat edilmelidir.

●   Antidiyabetik ilaçlar:Ginkgo biloba vücutta üretilen insülin sekresyonunu değiştirebilir. Eğer insülin veya oral antidiyabetik ilaçlar ile birlikte Ginkgo biloba alınırsa kan glukoz seviyesinde dalgalanmalar olabilir ve bundan dolayı takip edilmesi gerekebilir.

●   Antihipertansif ilaçlar: Nifedipin,amlodipin ve nikardipin gibi kalsiyum kanal blokerleri ile kullanıldığında etkinliklerini değiştirebilir ve baş ağrısı gibi yan etkileri arttırabilir.

●   Antiepileptik ve Antikonvülsan ilaçlar: (valproik asit, karbamazepin, tegretol vs.)  Ginkgo'nun  CYP2C19 enzimini indüklediği ve CYP2C19 enzim sistemiyle metabolize olan antikonvülsan ilaçların etkinliğini azaltarak konvülsiyonlara neden olabileceği bildirilmiştir.

●   Antidepresan ilaçlar: Serotonin düzeyini yükselten antidepresanlar ile birlikte Ginkgo biloba kullanımı, bu ilaçların yan etkilerini (serotonin sendromu gibi) arttırabilir.

●   Yapılan in vitro çalışmalarda Ginkgo biloba’nın, haloperidolun ekstrapramidal yan etkilerini arttırabileceği gözlenmiştir

●   Bir vaka raporunda HIV tedavisinde kullanılan Efavirenz'in Ginkgo özü ile birlikte alınması efavirenz'in etkinliğini azaltabileceği belirtilmiştir.  

●   Ginkgo kullanımı omeprazol gibi Proton pompası inhibitörlerinin metabolizasyonunu artırarak bu ilaçların etkinliklerini azaltabilir.

●   Bir vaka raporunda trazodon ile Ginkgo kullanımı yaşlı bir hastada koma riski oluşturmuştur. Fakat genelleme yapılmamıştır.

KAYNAKLAR

●       https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-ginkgo-biloba-l-folium_en.pdf

●       Herbal medicine

●       FFD monografları(2018)

●       Escop monographs

●       Stockley’s Herbal Medicines İnteractions

●       Up-to-date

●       Barrett, M., Ginkgo, Barrett M. (ed.) The Handbook of Clinically Tested Herbal Medicines, Vol 1, The Haworth Press, NY, 547-672 (2004)

●       Birks, J., Grimley Evans, J., Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia, The Cochrane Collaboration, John Wiley & Sons, Ltd. (2009)



Çiya tohumu                                                                                                                                                                                  

CHIA TOHUMU İLE İLGİLİ YAPILAN ÇALIŞMALARIN DEĞERLENDİRİLMESİ

Beyin hücrelerine etkisi

Tohumlarında yer alan α-linoleik asidin metabolizasyonu sonucunda EPA ve DHA bileşenlerine dönüşmektedir. EPA ve DHA beyin hücrelerinin metabolizasyonunu düzenleyen, elastikiyetini arttıran, beyindeki hücre zarlarının geçirgenliğini arttıran birçok özelliğe sahiptir. DHA beyinde %40, EPA %1 oranında bulunmaktadır.

Kardiyovasküler sisteme olan etkisi

Tohumlarının yüksek α-linoleik asit içeriği ve n-3/n-6 oranında yüksek olması sayesinde kardiyoprotektif özellik göstermektedir. Omega-3 asitleri kalsiyum ve sodyum kanallarının disfonksiyonunu bloke etmekte, parasempatik sistemin tonusunu arttırmakta ve ventriküler aritmiye karşı koruma sağlamaktadır.

Çiya tohumunun hipertansiyon üzerine olan etkisi için yapılan klinik çalışmaların bir kısmında kan basıncının etkilenmediği, bir kısmında sadece sistolik kan basıncını etkilendiği görülmüştür. Bu çalışmalardan farklı olarak bir çalışmada ise çiya ununun hipertansif bireylerde kullanılması ile kan basıncının anlamlı derecede azaldığı belirlenmiştir. Sadece çiya unu tüketen bireylerde anlamlı olarak kan basıncı azalmamakta iken, çiya unu ile beraber antihipertansif ilaç kullanımı sonucunda ilacın etkisinin arttığı şeklinde açıklama yapılmıştır.

Zayıflama üzerine etkisi

Yapılan bir çalışmada, 12 hafta süresince 35 gram günlük çiya ununun tüketiminin kilo kaybı üzerine olan etkisine bakılmış ve obez bireylerde kilo kaybının daha fazla olduğu, bel çevresinde azalma olduğu, total kolesterol ve VLDL-c parametrelerinin azaldığı, HDL parametresinin yükseldiği görülmüştür.

Zayıflama üzerine yapılan birçok klinik çalışmada da 12 haftalık süre içerisinde 25-50 gram arası günlük çiya tohumu tüketiminin zayıflama üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür. Bu bağlamda zayıflama üzerine etkisi hakkında genelleme yapılarak bir yorum yapılması mümkün değildir.

Diyabet üzerine olan etkisi

Yapılan çalışmalar ile diyabet üzerine olan etkisini kan koagülasyonunu, kan basıncını ve inflamasyon biyobelirteçlerini iyileştirerek postprandiyal glisemi ve iştah oranını azaltarak gösterdiği kaydedilmiştir.

Farelerde yapılan çalışmada yüksek fruktoz içerikli diyet ile çiya tohumu ve çiya tohumunun yağının tüketimi kıyaslandığında yüksek fruktoz içerikli diyet glukoz direnci, oksidatif stres ve obezite sorunlarını değiştirirken, çiya tohumu ve yağının tüketimi vücut ağırlığını, abdominal yağ birikimini değiştirmemiş iken glukoz ve insülin direncini iyileştirmiştir.

Standardize edilmiş çiya içeren üründen farklı dozlar ile yapılmış olan beyaz ekmekler bir çalışmada postprandiyal glisemik değerin dozla ilişkili olarak azalmasına neden olmuştur. İkinci aşamada ise çiya içeren ürün öğütülerek, bütün olarak ve ayrı ayrı beyaz ekmekler içerisine eklenmiştir. Bu ekmekler ile ölçülen postprandiyal kan glukoz değerleri arasında fark bulunamamıştır. Çiya’nın postprandiyal glisemik değerlerinin düşüşü içerisinde çözülebilir liflerin yer almasına bağlıdır. Çözülebilir lifler bağırsak ortamındaki besinleri absorblayarak kana daha yavaş salınmasına neden olmaktadır. İçerisinde yer alan yağ miktarının karbonhidrat ile oranı 0.02-0.2 aralığında olduğu için postprandiyal glisemik değerleri düşürebileceği düşünülmüştür.

Hiperkolesterolemi üzerine olan etkisi

Yapılan in vivo bir çalışmada tavşanlar normal diyet uygulanan grup, normal diyet ile beraber %10 çiya yağı uygulanan grup, %1 kolesterol içeren diyet uygulanan grup, %1 kolesterol ile beraber %10 çiya yağı uygulanan grup şeklinde 4 ayrı gruba ayrılmıştır. 5-6 haftalık sürelerin ardından %1 kolesterol ile beraber %10 çiya yağı uygulanan grupta triaçilgliserol seviyesi azalmıştır ve α-linolenik asit) seviyesi yükselmiştir. Belli oranda asetilkolin cevabı düzelmiş, NO salınımı tamamen iyileşirken, intima/media oranı da normal seviyelere dönmüştür. Bunlara ek olarak anjiiyotensin 2 ve noradrenalinin kontraktil cevabının köreldiği kaydedilmiştir. Sonuç olarak çiya yağı endoteliyal hücrelerin intrinsik karakterlerini değiştirmemekte ve vasküler fonksiyon iyileştirici etkisini sirkülasyon halindeki kolesterol seviyesini değiştirmeden yerine kolesterolün indüklediği zarar verici değişimleri azaltarak bu etkiyi sağladığı düşünülmektedir.

Deri üzerine olan etkisi

Yapılan çalışmalarda içerisinde %4 çiya yağı bulunan formülasyonlar son dönem böbrek yetmezliği olup pruritus olan bireylerde ve kserotik pruritus olan sağlıklı bireylerde kullanılmıştır. Prurigo nodularis, liken simplex kronikus, abrasyon, kızarıklık, kuruluk durumlarında iyileşme sağlamıştır. Transdermal su kaybı ve cilt kapasitesini etkileyerek cilt hidrasyonu ve epidermal permeabilite bariyer fonksiyonlarına iyileştirici etki göstermektedir.

Diğer Etkiler

• Çiya bitkisinin yapraklarından elde edilen uçucu yağ insektisit etkili olarak ve baharat amacıyla kullanılmaktadır.
• İçerisinde alerjen bir protein olan “gluten” bulunmadığı için çölyak hastaları tarafından tüketilebilmektedir.
• İçerisinde yer alan çok sayıda biyoaktif peptitlerden kaynaklı olarak hasarlı dokuların iyileşmesi üzerine etkilidir.

DOZ ve KULLANIMI

• 2000 yılında Amerikan Diyet Rehberindeki açıklama temel gıda olarak günlük 48 gramı geçmeyecek miktarlarda tüketimi önerilmektedir şeklindedir.
• Günlük olarak 2500 mg olan omega-3 ihtiyacının tamamı 1 yemek kaşığı yaklaşık 12 gram olan çiya tohumu tüketilerek karşılanabileceği için tavsiye edilen günlük kullanım miktarı bu şekildedir.
• Bitkinin içerisinde yüksek oranda lif bulunduğu için tüketimi sırasında su, süt veya yoğurt benzeri bir gıda içerisine uygun miktarda ilave edilerek tohumların şişmesi, jelleşmenin olmasının ardından tüketilmesi tavsiye edilmektedir.
• Ekmeklere 7.3, 15.6 ve 24 gram olarak eklenerek postprandiyal çalışma yapıldığından hiçbir yan etki görülmemesine rağmen EFSA ekmeklere eklenecek olan çiya unu miktarının sınırını %5 olarak belirlemiştir.

YAN ETKİ, ETKİLEŞİMLER ve DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR

• Yüksek dozda tüketilmesi sonucunda gastrointestinal sistemde gaz ve şişkinlik problemleri ortaya çıkmaktadır.
• Az su ile tüketilen çiya tohumları mide kramplarına neden olmaktadır.
• Az lif ile beslenen bireyler çiya tüketimine başladıklarına diyare görülebilmektedir.
• Çiya tohumları yüksek miktarda müsilaj içerdiği için önce su ile şişirilip ardından tüketilmesi ile herhangi bir tıkanıklık durumu önüne geçilebilmektedir.
• Antihipertansif ilaç kullananlar ve hipotansif olan bireylerin kullanım süresince dikkatli olmaları gerekmektedir.
• Antikoagülanlar, antiplateletler omega-3 içeriğinden dolayı sinerjistik etki göstermektedir. Omega-3 içeriği nedeni ile antihipertansif etki gösterdiği için antihipertansif ilaçlar ile kullanımına dikkat edilmelidir.
• Yüksek antioksidan içeriği olduğu için haricen alınacak antioksidan miktarına dikkat edilmelidir.
• Sitokrom P450 ile metabolize olan ajanların içeriğinin etkileşim açısından bakılması anlamında bilinmesinde yarar vardır.
• Antiplateletler, antikoagülanlar ile beraber kullanımı farmakokinetik açıdan olumsuz sonuçlar doğurabileceği için kullanılmamalıdır. Omega-3 içeriğinden kaynaklı olarak sinerjistik etki doğurabilmektedir.
• Ameliyat öncesinde çiya tohumları tüketilmemelidir.
• Hamile ve emziren annelerde yeterli veri olmadığı için kullanmamalıdır.
• Yapılan çalışmalar sonucunda susam, yer fıstığı, ağaç yemişi ve hardala alerjisi olan bireylerde çiya tohumu tüketimine bağlı olarak alerji geliştiği görülmüştür. Yer fıstığına alerjisi olan bireylerde çiya tüketimine bağlı olarak IgE bağlanması görülürken, hardala bağlanan spesifik bir IgE görülmemiştir. Tüm bunlarla beraber çapraz reaksiyonun olması nedeni ile çiya tohumlarının alerjenitesi bir olasılık olarak bulunmaktadır ve alerjik olan bireylerin çiya tohumlarını tüketmemesi önerilmektedir.
• Herhangi bir gıda içerisine eklenmeden direkt olarak tüketilip beraberinde sıvı tüketilmesinin ardından şişme, jelleşme çok kısa süre içerisinde gerçekleşecektir. Bu durum vücudun çeşitli bölgelerinde tıkanmalara neden olmaktadır.
• 46 yaşında alerjik bünyeye sahip olan erkek bir hastanın çiya tohumunu tüketmesi ile beraber ellerinde oluşan lezyonların çiya tohumunun tüketimini bırakması ile kaybolduğu, ardından yaptırılan deride yapılan alerji testinde IgE’ye bağımlı alerjik reaksiyon olduğu belirlenmiştir.
• 54 yaşındaki bazı alerjenlere karşı hassasiyete bağlı astımı olan erkek hastanın çiya tohumlarını tüketmesi ile sırası ile önce ağız bölgesinde kızarıklıklar, ardından genel ürtiker, yüz bölgesinde anjioödem, nefes darlığı görülmüştür. Hastaya acil müdahale yapıldıktan sonra yapılan deride yapılan alerji testinde çiya tohumlarına karşı alerji olduğu kaydedilmiştir.
• 39 yaşındaki astımı, mevsimsel alerjisi ve zaman zaman gıdalara bağlı olarak gelişen disfajisi olan erkek hasta yaklaşık 2 haftadır disfaji durumunun kötüleştiğini, bu kötüleşmeyi yaşamadan 12 saat önce 1 yemek kaşığı çiya tohumunu yediğini ardından 1 bardak su içtiğini ifade etmiştir. Hastanın özafagusu görüntülendiğinde çiya tohumlarının jelleşerek, şiştiği ve özafagusta şişlik, beyaz plaklar, katlanmalar olduğu görülmüştür. Hasta jelleşen tohumların bir miktarı mideye itilmesine hasta tedaviye başlamasına rağmen hasta hayatını kaybetmiştir. Ancak şüphelenilen eozonofilik özafajit teşhisi kesinleştirilmemiştir.
• Tüm vaka raporları doğrultusunda alerjik olan bireyler, astımı olan bireyler, özafagus patolojileri olan bireylerin kullanımı sırasında dikkatli olması gerekmektedir.

LİTERATÜRLER

•  https://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/food-features/çiya-seeds/
• Ayerza ve Coates. Enrichment of animal products with omega-3 fatty acids using chia seed-based ingredients. Industrial crops and rural development. 2005; 2: 797-807.
• Cahill JP. Ethnobotany of chia Salvia hispanica L. (Lamiaceae). Economic Botany. 2013; 57 (4): 604-618.
• Coates W. The Complete Guide to the Ultimate Superfood. New York, Sterling.
• EFSA 2009
• Gezer ve Yurt. Çiya tohumunun (Salvia Hispanica) fonksiyonel özellikleri ve sağlık üzerine etkileri. GIDA. 2018; 43 (3):446-460.
• Hernandez LM. Mucilage from chia seeds (salvia hispanica): microestructure, physico-chemıcal characterization and applications in food industry, doktora, pontıfıcıa universidad catolica de chile. 2012.
• Hrncic ve ark. Çiya Seeds (Salvia Hispanica L.): An Overview—Phytochemical Profile, Isolation Methods, and Application. Molecules. 2020; 25 (11): 1-19.,
• Jımenez ve ark. Allergen characterization of çiya seeds (Salvia hispanica), a New Allergenic Food. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015; 25 (1): 55-56.
• Jeong ve ark. Effectiveness of Topical Çiya Seed Oil on Pruritus of End-stage Renal Disease (ESRD) Patients and Healthy Volunteers. Ann Dermatol. 2012; 22 (2): 143-148.
• Marineli ve ark. Chia (Salvia hispanica L.) enhances HSP, PGC-1a expressions and improves glucose tolerance in diet-induced obese rats. Nutrition. 2015; 31: 740-748.
• Meineri ve ark. Effects of Chia (Salvia hispanica L.) seed suppplementation on rabbit meat quality, oxidative stability and sensory traits. Italian Journal of Animal Science. 2010; 9 (10): 45-49.
• Melo ve Oliveira. Health Benefits of Çiya Seeds’ Dietary Consumption. EC Nutrition. 2018: 738-741.
• Michele Silveira Coelho ve ark. Chemical Characterization of CHIA (Salvia hispanica L.) for use in Food Products. Journal of Food and Nutrition Research, 2014; 2 (5):263-269.
• Munoz ve ark. Chia Seed (Salvia hispanica): An Ancient Grain and a New Functional Food. Food Reviews International. 2013; 29: 394-408.
• Nieman ve ark. Çiya seed does not promote weight loss or alter disease risk factors in overweight adults. Nutrition Research. 2009; 29: 414–418.
• Özbek ve Yeşilçubuk. Süper Besin: Çiya Tohumu (Salvia Hispanica L.). Bes Diy Derg 2018;46 (1):90-96.
• Özşahinoğlu I. Balık yağı erine kısmi olarak kullanılan bitkisel yağ kaynaklarının deniz levreği (Dicentrarchus labrax)’ nin büyümesine ve yağ asit profili üzerine etkileri. 2010. Çukurova Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Yüksek Lisans.
• Peiretti ve Gai. Fatty acid abd nutritive quality of chia (Salvia hispanica L.) seeds and plant during growth. Animal Feed Science and Technology. 2009; 148: 267-275.
• Perez ve ark. Dermatitis Caused by Ingestion of Çiya Seeds. J Investig Allergol Clin Immunol. 2018; 28 (1): 46-47.
• Pintado ve ark. Strategies for incorporation of çiya (Salvia hispanica L.) in frankfurters as a health-promoting ingredient. Meat Science. 2016; 114:75–84.
• Posadzki ve ark. Herb-drug interactions: an overview of systematic reviews. Br J Clin Pharmacol. 2012; 75: 603-618.
• Rangaraju ve Kumar. A Pharmacognostic Study on Salvia Hispanica. American Journal of Pharmacy & Health Research. 2013; 1 (9):28-37.
• Rangaraju ve Kumar. A Pharmacognostic Study on Salvia hispanica. American Journal of Pharmacy & Health Research. 2013; 1 :2321-3647.
• Sargi ve ark. Antioxidant capacity and chemical composition in seeds rich in omega-3: chia, flax and perilla. Food Science and Technology. 2013; 33 (3): 541-548.
• Segura-Campos ve ark. Chemical and Functional Properties of Chia Seed (Salvia hispanica L.) Gum. International Journal of Food Science. 2014; 34 (4): 701-709.
• Sierra ve ark. Dietary interventionwith Salvia hispanica (Chia) oil improves vascular function in rabbits under hypercholesterolaemic conditions. Journal of functional food. 2015; 14: 641-649.
• Simmelink ve ark. Watch it grow: Esophageal impaction with çiya seeds. Case Reports in Internal Medicine. 2017; 4 (2): 49-52.
• Singh ve ark. Flaxseed: A Potential Source of Food, Feed and Fiber. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2011; 51: 210-222.
• Toscano ve ark. Çiya Flour Supplementation Reduces Blood Pressure in Hypertensive Subjects. Plant Foods Hum Nutr. 2014; 69:392–398.
• Toscano ve ark. Çiya induces clinically discrete weight loss and improves lipid profile only in altered previous values. Nutr Hosp. 2015;31 (3):1176-1182.
• Tüzün AE. Farklı yağ kaynaklarının broylerlerde performans, karaks özellikler bazı dokuların yağ asdi profili, plazma trigliserid ve kolesteroll konsantrasyonuna etkileri. Selçuk Üniversteis
• Ullah ve ark. Nutritional and therapeutic perspectives of Çiya (Salvia hispanica L.): a review. J Food Sci Technol (April 2016) 53(4):1750–1758.
• Vuskan ve ark. Reduction in postprandial glucose excursion and prolongation of satiety: possible explanation of the long-term effects of whole grain Salba (Salvia Hispanica L.). European Journal of Clinical Nutrition. 2010; 64:436–438.
• Vuskan ve ark. Suppplementation of conventional therapy with novel grain salba (Salvia hispanica L.) improves major and emerging cardiovascular risk factors in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30 (11): 2804-2810.

         Devedikeni, meryemana dikeni veya gengel olarak bilinen Silybum marianum, Asteraceae (Compositae) familyasına ait tıbbi bir bitkidir. Ülkemizde Trakya, Batı ve Güney Anadolu bölgelerinde doğal olarak yetişir.

         İki yıllık otsu bir bitki olan Silybum marianum (9)-30-100 cm boyunda ve gövdesi yeşil, seyrek, yumuşak tüylüdür. Yapraklar soluk yeşil, beyaz damarlı, kenarları dikenli, taban yaprakları obovat, saplı, 9-26 x 5-12 cm, üsttekiler basit, ovat lanseolat, sapsız-kulakçıklıdır. Çiçeklerin tabanındaki brakteler 2.5-4 x 2-4 cm boyutlarındadır ve çiçeklerin üzerini örter. Meyveleri aken şeklinde, siyah çizgili kahverengimsi, yaklaşık 7x3 mm, tepesindeki papus tüyleri yaklaşık 15 mm’dir. Nisan ve mayıs aylarında çiçekler açar.

Tarihte Silybum marianum

         Bitki antik zamanlardan beri çeşitli şekillerde kullanılmaktadır. Theophrastus, bitkiden ‘Pternix’ ismi ile ilk defa bahsetmiş ve bitkiyi tasvir etmiştir. Daha sonraları Dioscorides, Materia Medica isimli eserinde bitkinin yılan ısırığı tedavisindeki değerinden bahsetmiştir.

Hristiyanlığın erken dönemlerinde Meryem’e adanmış ve “Marian Thistle” adıyla anılmıştır. Efsaneye göre Meryem bu bitkinin dalları altında dinlenip ve bir yandan da bebeği İsa’yı emzirirken, sütünün bir damlası yapraklar üzerine düşmüş ve orada kalmıştır. Bitkinin yapraklarındaki beyaz izlerin buradan kaynaklandığına inanılmaktadır.

Geleneksel Kullanımı

         Bal ile karıştırılan tozu veya meyvelerden hazırlanan %5’lik dekoksiyonu Türkiye’de karaciğer hastalıklarına karşı ve safra arttırıcı olarak kullanılmaktadır. Dünyada ise bitkinin meyveleri hazımsızlık şikayetleri ve safra kesesinde oluşan taşların tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca halk arasında adet düzensizlikleri, kabızlık, diyabet, saman nezlesi, uterus kanaması ve varislerin tedavisinde de uzun yıllardır kullanılmaktadır.

Tıbbi Kullanımı

Silybum marianum’un kullanılan kısmının meyve mi yoksa tohum mu olduğu bazı çalışmalarda farklı ifade edilse de esas olarak meyvedir.

Bitki, antioksidan, antienflamatuvar ve antifibrotik özelliklerinden dolayı özellikle kronik karaciğer rahatsızlığı, siroz ve hepatoselüler karsinom gibi çeşitli karaciğer rahatsızlıklarında kullanılmaktadır.

ALT ve AST gibi biyokimyasal parametreler üzerinde olumlu etki göstererek bazı kanser semptomlarının tedavisinde umut verici sonuçlar vermiştir. Ayrıca bazı kemoterapi ilaçlarının neden olduğu yan etkilerin azaltılmasında da etkili olabileceğine dair çalışmalar vardır.

Total kolesterol, LDL kolesterol ve trigiliseriti azaltarak hiperlipidemi tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca HBV ve HCV tedavisinde yer almaktadır. Viral hepatit tedavisinde antivirallerle birlikte kullanıldığında tedavinin daha etkili olmasını sağlamaktadır. HbA1c seviyesine etkileri nedeniyle diyabette kullanılmaktadır.

Mantar zehirlenmesinde (Amanita phalloides) antidot olarak kullanılmaktadır.

Silybum marianum ile yapılmış in vivo, in vitro ve klinik çalışmalar

Antienflamatuvar Etki

         Silybum marianum ekstresinin, fareler üzerinde yapılan çalışmada, kolestatik karaciğer rahatsızlığı, CCl₄’ün neden olduğu hepatotoksisite, zidovudin/izoniazid’in neden olduğu karaciğer toksisitesi ve metiyonin ve kolin eksikliğinin neden olduğu steatohepatit üzerine antienflamatuvar etkileri görülmüştür.

         Ayrıca silimarin ile yapılan başka çalışmalarda, TNF-a gibi sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin salınımını baskılayarak antienflamatuvar etki gösterdiği tespit edilmiştir.

Antifibrotik Etki

Yapılan bir hayvan çalışmasında, silimarinin karaciğer fibrozu oluşumunu ve fibrojen oluşum mekanizmasını inhibe ettiği görülmüştür. Bu çalışmada silimarin verilmesi sonucu, safra tıkanıklığı sonucu oluşan kollajen ve pro-kollajen 3 bileşenlerinde %30’luk bir azalma görülmüştür

         Fareler ile yapılan başka bir deneyde silimarinin sitagliptin ile kombine verilmesi sonucu karbon tetrakloritin neden olduğu karaciğer fibrozunu iyileştirdiği görülmüştür.

Antioksidan Etki

         Silybum marianum, yapılan çeşitli in vitro ve in vivo çalışmalar sonucunda,

●     Reaktif oksijen türlerinin ve serbest radikallerin oluşumunu önlemesi,

●     Bağırsakta demir ve bakırın iyon şelasyonu yapması,

●     Isı şok proteinleri, tiyoredoksin ve sirtuin gibi koruyucu moleküllerin sentezini uyarması,

●     Süperoksit dismutaz gibi antioksidan enzimleri aktive etmesi gibi farklı etki mekanizmalarıyla antioksidan etki göstermiştir.

Kanser Tedavisinde Rolü

         60 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada; sisplatin uygulamadan önce 7 gün boyunca günde 2 kez silimarin verilmiştir, kan üre nitrojen (BUN) ve kreatinin değerlerinde, kontrol grubuna kıyasla daha çok azalma görülmüştür.

24 kişi üzerinde yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada  sisplatin tedavisi döneminde, sisplatin infüzyonu (24-48 saat) öncesinde 420 mg silimarin uygulanmıştır. Akut böbrek rahatsızlığı veya üriner elektrolit kaybında herhangi bir fayda görülmemiştir. (Farklılıklar kullanılan farklı sonuç ölçümleri ve tedavi öncesi süreye bağlı olabilir.)

         ALL (Akut lenfoblastik lösemi) tedavisi alan çocuklarda Milk thistle’ın etkisi araştırılmıştır. ALL’li 50 çocukla yapılan çift kör-plasebo kontrollü bir çalışmada, oral yol ile milk thistle (28 gün boyunca 5.1 mg/kg/gün) uygulanmıştır. Aspartat transaminaz (AST) önemli bir şekilde düşerken, alanin transaminaz (ALT)’da da bir düşme eğilimi görülmüştür.

80 ALL’li çocuk hastada metotreksatla birlikte 1 hafta boyunca 420 mg silimarin her gün verilmişir. Silimarin grubunda önemli bir şekilde; AST, ALT, ALP (alkalen fosfataz), kan üre ve kreatinin’de düşüşler görülmüştür. Doksorubisin kullanan 80 ALL’li çocuk hastaya 1 hafta boyunca günlük 420 mg MT verilmiştir. Doksorubisinin neden olduğu kardiyotoksisitede azalma görülmüştür. (Echo-Doppler ve serum troponin seviyeleri ile ölçülerek)

         Meme kanseri olan 99 hastaya taksan içeren kemoterapi tedavisinin yanısıra günde 3X80 mg silimarin verilmiştir. AST ve ALT’nin önemli derecede azaldığı görülmüştür.

         Radyasyon tedavisi alan 27 baş ve boyun kanserli hasta üzerinde yapılan randomize kontrollü bir çalışmada profilaktik uygulama olarak 3 doza bölünmüş olarak günlük 420 mg silimarinin verilmiş, mukozit başlangıcını ve şiddetini plasebo gruba göre önemli derecede azalttığı görülmüştür.

         Silimarin topikal yol ile uygulandığında bazı kanserlerin neden olduğu cilt toksisitesini azaltmada faydalı olabileceği görülmüştür. Silimarinin jel versiyonu kapesitabinin neden olduğu el-ayak sendromunun başlangıç süresini ve şiddetini azalttığı görülmüştür. 40 hasta üzerinde yapılan  randomize kontrollü bir çalışmada günde 2 kez %1 silimarin 1. günden 9. haftaya kadar, kapesitabinin neden olduğu WHO HFS (Dünya sağlık örgütü, el ayak sendromu) ortalama skorunu önemli derecede azaltmıştır.



Lipit Profili Üzerine Etkisi

         Hipertrigliseritli fareler üzerinde yapılan bir çalışmada 4 hafta boyunca farklı silimarin formları uygulanmıştır. Silimarinin trigliserit ve kolesterol seviyelerini azalttığı görülmüştür.

Yüksek kolesterol seviyesine sahip tavşanlar üzerinde yapılan bir çalışmada silimarinin aterosklerotik plak oluşumunu inhibe ettiği, total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseriti azalttığı gözlemlenirken HDL’yi arttırdığı görülmüştür.

         Yüksek kolesterol diyetli fareler üzerinde yapılan bir çalışmada oral silibin sonrası serum ve karaciğerdeki total kolesterol, trigliserit, VLDL kolesterol, LDL kolesterol seviyelerinin düştüğü, HDL kolesterol seviyesinin arttığı görülmüştür. Ama kolesterol absorpsiyonunda herhangi bir etki görülmemiştir.

         Yüksek doz statine toleransı olmayan dislipidemik hastalar üzerinde yapılan 6 aylık bir klinik çalışmada 210 mg S. marianum, Berberis aristata ile kombine şekilde verilmiştir. Çalışma sonunda total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritin azaldığı görülmüştür. Bu çalışmada S. marianum’un kolesterol absorbsiyonunu ve lipoprotein biyosentezini azalttığı B. aristata’nın oral biyoyararlanımını iyileştirdiği görülmüştür. Bu kombinasyonun statinin dozunun ve yan etkisinin azalmasına neden olduğu görülmüştür.

         Çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışmada S. marianum, B. aristata, monakolin (HMG-CoA redüktaz reversibl inhibitörü) 3 ay boyunca düşük riskli kardiyovasküler hastalara verilmiş. Total kolesterol, trigliserit, LDL kolesterol seviyeleri ile birlikte TNF-a IL-6 gibi inflamatuvar markırlar  önemli derecede azalmıştır.

Viral Hepatit Tedavisinde Yeri

         Silimarinin etkisi, güvenililirliği ve antiviraller ile terapötik kombinasyonu (lamivudin ve interferon) HBV kronik hepatit tedavisinde değerlendirilmiştir.

         AST ve ALT seviyelerini normalleştirme konusunda silimarin ve antiviral ajanların benzer etkilere sahip olduğu görülmüştür. Transaminaz seviyeleri üzerinde etkisinde antiviraller ile kombine kullanımının, antivirallerin tek kullanımına nazaran daha etkili olduğu görülmüştür.

         Silibinin intravenöz uygulamasının; HCV yaşam döngüsünde viral replikasyonu direkt inhibe edebildiği görülmüştür. Bu etkisini intraselüler interferon (IFN)’un indüklediği antiviral yolaklardan bağımsız olarak HCV-RNA bağımlı RNA polimeraz fonksiyonunu inhibe ederek göstermiştir.      

Silimarin HCV’nin hücrelere bağlanmasını bloke edememektedir. Ama HCV’nin lipozomlarla birleşmesini ve HCV’nin lipozoma girmesini engeleyebilmektedir.

         44 yaşında HCV genotip-1 enfekteli bayan hastada önceki tedavisi (interferon ve ribavirin) başarısız olmuştur. Bunun üzerine; 238 gün boyunca 1200 mg/gün endovenöz silibin, 1200 mg/gün ribavirin ve 6000 U/gün D vitamin verilmiştir. Bu uygulamada silibin bileşiğinin sürekli virolojik yanıtta (SVR) etkili olduğu görülmüştür.

         Ayrıca silibinin endovenöz uygulamasının, genotip-3 HCV’li hastalarda viral yükü azaltabileceği görülmüştür.

Diyabet Üzerine Etkisi

         Günde 3 kez 200 mg silimarin ile yapılan 4 aylık bir klinik çalışmada HbA1c, açlık kan şekeri, total kolesterol, LDL, trigliserit, ALT  ve AST seviyelerinin azaldığı görülmüştür. Silimarinin antioksidan etkisi nedeniyle tip 2 diyabette etkili olabileceği düşünülmektedir.

         Tip 2 diyabetli hastalar üzerinde 200 mg silimarin ile yapılan bir klinik çalışmada açlık ve yemek sonrası kan şekerinin yanı sıra HbA1c ve BMI (vücut kitle indeksi)’nın azaldığı gözlemlenerek silimarinin periferal dokudaki insülin hassasiyetini iyileştirdiği düşünülmektedir.

         105 mg silimarin ve berberin kombinasyonunun 12 ay boyunca günde 2 kez verilerek yapılan bir klinik çalışma sonrası açlık kan şekeri ve HbA1c seviyelerinin azaldığı görülmüştür.

Laktasyon Üzerine Etkisi

         Geleneksel olarak emziren annelerde süt üretimini uyarmak için kullanılmaktadır. Aynı zamanda bitkinin laktasyonu arttırıcı etkisi in vivo ve klinik çalışmalarla ortaya konmuştur.

Mantar (Amanita phalloides) Zehirlenmeleri Üzerine Etkisi

         Amanita phalloides mantar türlerinin  içerdiği ve karaciğer üzerine toksik etkili olan falloidin ve amatoksin gibi bileşikler RNA polimeraz II (mRNA sentaz) inhibisyonuna dolayısıyla protein sentezinin inhibisyonuna neden olmaktadır. Bu durum enzimlerin, yapısal proteinlerin ve apoproteinlerin oluşumunu engelleyerek hücrenin nekrozuna neden olmaktadır. Bu zehirlenme durumlarında 12 saatlik semptomsuz seyreden bir latent devreden sonra bulantı, karın ağrısı, elektrolit ve çinko kaybıyla beraber dehidratasyon, metabolik asidozun ardından alkaloz, karaciğer enzimlerinde artış ile kendini gösteren karaciğer hasarı, ikterus, hepatik ensefalopati, beyin ödemi, hepatik koma ile karakterize klinik bir tablo gözlenir. Bu zehirlenmeler yüksek mortalite oranına sahiptir. Semptomatik tedavi mide yıkanması, hemoperfüzyon, nazogastrik barsak lavajı, parenteral elektrolit sübstrüksiyonu, N-asetilsistein ve taze plazma uygulaması ile sağlanabilir. Buna bir alternatif olarak 2 saat aralıklarla 4 kez infüzyon şeklinde silibin (20 mg/kg) verilebileceği bildirilmiştir.

         Bir  retrospektif çalışmada, amatoksin içeren mantardan zehirlenen 2108  kişide silibin mono terapisinin etkili bir tedavi modeli olduğu ortaya konmuştur.

         Çok merkezli çalışmaların sonuçları mantar zehirlenmelerinin tedavisinde silimarinin yaşam süresini arttırdığı ve mortalite oranını önemli ölçüde düşürdüğü gözlenmiştir.

Yan Etki ve Kontrendikasyonlar

●     Silimarinin çok iyi bir güvenlik profiline sahip olduğu bildirilmiştir. 254 mg silibine denk gelen silimarini tek doz kullanan gönüllülerde herhangi bir yan etki görülmemiştir.

●     Karaciğer rahatsızlığı olan hastalar 6 ay boyunca (600-800 mg/gün) oral silimarin kullanmış ve herhangi bir yan etki görülmemiştir. 

●     2637’si karaciğer rahatsızlığına sahip 3500 hasta Legalon (560 mg/gün) ile 8 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Silimarinin yan etki sıklığı yaklaşık %1 olarak görülmüştür. Bu yan etkiler arasında şişkinlik, bulantı, hazımsızlık ve ishal gibi gastrointestinal şikayetler vardır. 240-900 mg/gün silimarin oral olarak günde 2 veya 3 defa parçalanmış dozlar halinde uygulandığında toksik bir etki görülmemiştir. 1500 mg/gün’den yüksek dozda silimarin; safra akışı ve sekresyonunu arttırarak laksatif etki göstermiştir.

●     Bir vaka raporunda; terleme, abdominal kramp, bulantı, kusma, ishal ve güçsüzlük görülmüştür. Ayrıca 54 yaşında kivi meyvesine alerjisi olan bir hastada anafilaktik şok görülmüştür. Asteraceae familyasına hassasiyeti olan bireylerin kullanmaması gerekmektedir.

İlaç Etkileşimleri

●     Silibin içeren ürünlerin ve ekstrelerin ilaçlar ile etkileşimleri yapılan klinik çalışmalarda belirtilmiştir. Fenilbütazon, indinavir, irinotekan, digoksin, midazolam, nifedipin, ranitidin, rouvastatin, kafein, tolbutamid, deksmetorfan, midazolam ile etkileşimi görülmemiştir.

●     Talinolol ve domperidonun AUC’sini  artırırken, metronidazol ve ritonavirin AUC’sini azaltmıştır.

KAYNAKLAR

Clichici S., Olteanu D., Nagy A., Oros A., Filip A & Mircea P., (2015). Silymarin inhibits the progression of fibrosis in the early stages of liver injury in CCl₄-treated rats. Journal of Medicinal Food, 18, 290-298.

Sokar S., El-Sayad M., Ghoneim M. & Shebl A., (2017). Combination of sitagliptin and silymarin ameliorates liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. Biomedicine & Pharmacotherapy, 89, 98-107.

Surai P. F., (2015). Silymarin as a natural antioxidant: An overview of the current evidence and perspectives. Antioxidants (Basel), 4, 204-247.

Poruba, M., Kazdova, L., Oliyarnyk, O., Malinska, H., Matuskova, Z., Tozzi di Angelo, L. (2015). Improvement bioavailability of silymarin ameliorates severe dyslipidemia associated with metabolic syndrome. Xenobiotica, 45, 751-756.

Radjabian, T., & Fallah Huseini, H. (2010). Anti-hyperlipidemic and antiatherosclerotic activities of silymarins from cultivated and wild plants of Silybum marianum L. With Different Content of Flavonolignans. Iran j Pharmacol Ther, 9, 63-67

Derosa, G., Romano, D., D’Angelo, A., & Maffioli, P., (2015). Berberis aristata/Silybum marianum fixed combination (Berberol) effects on lipid profile in dyslipidemic patients intolerant to statins at high dosages: A randomised, placebo-controlled, clinical trial. Phytomedicine, 22, 231-237.

Guiseppe, D., Angela, D., Davide, R., & Pamela, M. (2017). Effects of a combination of Berberis aristata, Silybum marianum and monacolin on lipid profile in subjects at low cardiovascular risk; a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. International Journal of Molecular Sciences,18.

Zarvandi, M., Rakhshandeh, H., Abazari, M., Shafiee-Nick, R., &Ghorbani, A. (2017). Safety and efficacy of a polyherbal formulation for the management of dyslipidemia and hyperglycemia in patients with advanced-stage of type-2 diabetes. Biomedicine & Pharmacotherapy, 89, 69-75.

Husseini, H. F., Larijani, B,. Heshmat, R., Fakhrzadeh, H., Radjabipour, B. (2006) The efficacy of Silybum marianum (L.) Gaertn. (silymarin) in the treatment of type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo controlled, clinical trials. Phytotherapy Research, 20, 1036-1039.

Hussain, S. A. R. (2007). Silymarin as an adjunct to glibenclamide therapy improves long-term and postprandial glycemic control and body mass index in type 2 diabetes. Journal of Medicinal Food, 10, 543-547.

Di Pierro, F., Bellone, I., Rapacioli, G., & Putignano, P. (2015) Clinical role of a fixed combination of standardized Berberis aristata and Silybum marianum extracts in diabetic and hypercholesterolemic patients intolerant to statins. Diabetes Metab Syndr Obes; Targets and Therapy, 8, 89-96.

Momeni, A., Hajigholami, A., Geshnizjani, S., Kheiri, S., (2015). Effect of silymarin in the prevention of Cisplatin nephrotoxicity , a clinical trial study. J Clin Diagn Res. 9(4): 11-13.

Shahbazi, F., Sadighi, S., Dashti-Khavidaki, ve ark., (2015). Effect of Silymarin Administration on Cisplatin Nephrotoxicity: Report from A Pilot, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Clinical Trial. Phyther Res. 29:1046-1053.

Ladas, E., Kroll, D., Oberlies, N., Cheng, B., Ndao, D., (2010). A randomized, controlled, double-blind, pilot study of milk thistle fort he treatment of hepatotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Cancer. 116: 506-513.

Hagag, A., Elgamsy, M., El-asy, H., Mabrouk, M., (2016). Protective Role of Silymarin on Hepatic and Renal Toxicity Induced by MTX Based Chemotherapy in Children with ALL. Mediterr J Hematol Infect Dis. 8(1).

Hagag, A., El Shehaby, W., El-Abasy A., Mabrouk, M., (2018). Protective Role of Silymarin in Early Doxorubucin induced Cardiac dysfunction in Children with ALL. Infect Disord-Drug Targets. 18

Mohaghegh, F., Solhi, H.,Kazemifar, A., Silymarin can revoke liver enzyme changes during chemotherapy of breast cancer with Taxanes. Eur J Integr Med. 7: 650-652.

Elyasi, S., Hosseini, S., Niazi, M., Aledavood, S., Karimi, G., (2016). Effect of Oral Silymarin Administration on Prevention of Radiotherapy Induced Mucositis: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Clinical Trial. Phyther Res. 30: 1879-1885.

Elyasi, S., Shojaee, F., Allahyari, A., Karimi, G., (2017). Topical Silymarin Administration For Prevention of Capecatibine-Induced Hand-Foot Syndrome: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Clinical Trial. Phyther Res. 31: 1323-1329.

Abenavoli, L., Capasso, R., Milic, N., & Capasso, F., (2010). Milk Thistle in Liver Diseases: Past, Present, Future. Phytotherapy Research. 24: 1423-1432.

Xie, Y., Zhang, D., Zhang, J., & Yuan, J., (2019) Metabolism, Transport and Drug-Drug Interactions of Silymarin. Molecules.

Zonoubi, A., Perumal, D., Prasad, P., Chandy, V., Mafibaniasadi, Z. (2019). Milk Thistle - Morphology, Chemıstry And Pharmacologıcal Actıon. International Journal of Innovative Pharmaceutical Sciences and Research .7:14-40.

Abenovoli, L., Izzo, A., Milic, N., Cicala, C., Santini, A., Capasso, R., (2018). Milk Thistle (Silybum marianum) A concise overview on its chemistry, pharmological and nutraceutical uses in liver diseases. Wiley

Federico, A., Dallio, M., & Loguercio, C., (2016). Silymarin/Silybin and Chronic Liver Disease: A Marriage of Many Years. Molecules.

Herbal Medicines Third Edition

Bijak M. (2017) Milk Thistle - Morphology, Chemıstry And Pharmacologıcal Actıon. International Journal of Innovative Pharmaceutical Sciences and Research , Molecules.

Federico A, Dallio M, Loguercio C. (2017). Silymarin/Silybin and Chronic Liver Disease: A Marriage of Many Years, Molecules.

Güzeller, M. (2013). Silybum marianum (L.) Gaertner.

Baytop, T. (1999). Türkiye’de Bitkilerle Tedavi (Geçmişte ve Bugün), İlaveli 2. Baskı, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul. 

FFD Monografları Bitkiler ve Etkileri (2017)

Bizimbitkiler.com